De acordo com os dois últimos Censos Demográficos realizados no Brasil, a população na bacia era de 828.552 no ano 2000, e de 859.996 em 2010. Considerando estimativas posteriores realizadas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística – IBGE (2019), observa-se tendência de aumento da população da bacia hidrográfica, que teria chegado a aproximadamente 895.810 habitantes em julho de 2020. Atualmente, estima-se que a população na bacia hidrográfica deva ser de, no mínimo, 880.000 habitantes.

O município mais populoso da bacia em 2010 foi Diamantina, com 48.230 habitantes. Aqueles com maior densidade populacional amostrada durante o Censo Demográfico de 2010 e estimada para os anos de 2019 e 2020 pelo IBGE (2021) foram Eunápolis, BA; Angelândia, MG; Capelinha, MG; Padre Paraíso, MG; Mata Verde, MG e Itaobim, MG. Quase 40% (38,44%) da população da bacia vive na área rural.